老年乳腺癌患者的治疗

美国国家综合癌症网络（NCCN）老年肿瘤指南中老年患者是指 65 岁以上的肿瘤患者。根据美国监测、流行病学与zui终结果（SEER）数据库结果显示：在美国乳腺癌发病人群中，65 岁以上老年患者占到近 50%，70 岁以上占 47%。我国乳腺癌发病年龄具有年轻化特点，老年患者所占比例达不到一半，但由于我国人口基数大，老年乳腺癌患者仍是一个很大群体，不能忽视。现将老年乳腺癌患者的特点及近年各种治疗的研究进展作一综述。

1 老年乳腺癌患者的特点

1.1 老年乳腺癌患者的生物学特性

临床发现虽然老年乳腺癌患者发病时临床分期较高，但疾病的恶性度并不高。多个大型的数据库资料证实，相对于年轻患者，老年乳腺癌患者有较好生物学特性：激素受体阳性率高（＞70%），Her-2 阳性率低，增殖速度慢，多倍体核型少，p53 突变率低。当然也有 20%～30% 患者具有较差生物学特性。

1.2 老年患者的生理特点

随年龄增长，人体全身各个器官生理储备下降，功能减退，这无疑会影响药物的药代动力学和药效动力学，使患者对药物耐受性降低。同时，年龄越大全身各种合并的疾病越多。统计发现，在骨关节炎、高血压、心脑血管系统疾病、糖尿病、白内障、肺气肿、消化系统疾病 7 种年龄相关性的疾病中，65～74 岁年龄组平均每人合并有 3 种疾病，75～84 岁年龄组平均每人合并有 4 种疾病，85 岁以上年龄组平均每人合并有 5 种疾病。且合并有 3 种以上疾病，其非癌症所致死亡率是没有合并疾病患者的 20 倍。

2 老年乳腺癌患者的评估

老年患者的生理特点决定其生存期有限，各种合并疾病较多，非肿瘤因素所致的死亡率增高，所以在治疗时必须仔细评估患者风险获益比。同时也要看到老年人的年龄相关性改变的个体化差异很大，决定治疗方案时，个体化详尽评估十分必要。

到目前为止，上尚无标准的老年肿瘤患者的综合评估工具。对老年肿瘤患者的一般情况都是用美国东部肿瘤协作组（ECOG）或 Kamofsky 活动状态（KPS）评分进行简单评估。这显然不能准确反映老年人生理病理状况。Pal 等回顾了近些年老年病学的研究进展，指出目前被普遍接受、被多个指南推荐的老年患者健康状态评估标准是综合性老年患者评估（comprehensive geriatric assessment，CGA）。CGA 评估方式除了传统上医学针对疾病方面的评估外，还包括了心智、情感、功能、社会、经济、环境等潜在影响治疗效果的各方面，内容包括体能状态、合并疾病（数目、严重程度）、社会经济状况、老年综合征、营养状况、复合用药情况（用药数量、药物相互作用）六方面，对预期生命期限，确定患者脆弱程度和估计治疗承受能力，以及发现未被注意到的健康问题均很有帮助。通过 CGA 评估可简单的将老年肿瘤患者分为三类：（1）功能自主型，可耐受同年轻人一样的标准治疗；（2）功能部分受损型，治疗方案需要给与个体化调整，同时加强支持治疗；（3）脆弱型，仅适合姑息性治疗。

3 老年乳腺癌患者的治疗

老年患者很少纳入正规的临床试验，原因主要有两个：试验设计者担心老年人不能耐受或生存获益少；患者或家属认为治疗不佳或不良反应大而主动放弃。这使老年患者具有参考价值的数据很少。老年患者很少得到规范治疗。所有指南、共识对于年龄＞70 岁的乳腺癌患者，均没有给出治疗推荐。仅认为应当考虑合并疾病情况，选择个体化治疗方案。

这些使老年乳腺癌患者治疗方案的选择很具有挑战性，需要平衡降低复发风险的获益与老年人自然寿命及治疗可能的毒性等因素，在医护人员和患者共同讨论下决定治疗计划。

3.1 手术治疗

老年乳腺癌患者手术相关的死亡率为 0～0.3%，几乎和年轻患者一样，可见年龄并不是手术禁忌。原来观念认为老年患者不需手术，尤其对寿命有限的老年患者仅行内分泌治疗而不手术是的选择。Hind 等通过 Meta分析证明，对无合并疾病老年患者，手术治疗在无病生存（DFS）率和局部控制方面优于单用他莫昔芬（TAM），虽然总生存（OS）率没有显著差异。除非患者明确表示不愿手术，70 岁以上患者也应给予手术治疗。

3.1.1 保乳手术

虽然有数据表明老年人多行全切术，但实际上多数老年人是适合做保乳术的。有研究指出老年人切缘微浸润相对较少，且保乳术后生活质量较高。

3.1.2 全乳切除

是不愿或不适合做保乳手术（如多发病灶），或者不愿或不适合做术后放疗患者的一个选择；以及保乳术后复发、保乳外形效果过差的补救措施。

3.1.3 腋窝淋巴结清扫

对肿瘤在 3cm 以下、临床没有腋窝淋巴结受侵犯征象的老年患者，前哨淋巴结活检术是。目前认为活检阴性者可省去腋窝淋巴结清扫，而对于活检阳性者是否就必须傲腋窝清扫仍存在争议。一般认为，对前哨淋巴结活检阳性患者应该做腋窝淋巴结清扫，因为其结果可以指导辅助治疗。

3.2 放射治疗

老年人对放疗耐受性良好，年龄也不是放疗的禁忌。但 ASCO 会议（2010 年）的专家根据 CALCB9343 研究结果，提出对于 70 岁以上Ⅰ期雌激素受体（ER）阳性患者，保乳术后可仅给予他莫昔芬治疗，而不需行放射治疗。因为对这型患者，联合放疗可降低同侧乳腺癌复发率，而腋窝复发率、第二原发肿瘤发生率、OS率、无进展生存率均末得到明显改善。至于其他更高分期或 ER 阴性患者，放疗对生存率的影响尚无明确数据，有学者仍认为在这些患者保乳术后仍需常规给予放疗。这一方面的研究仍需继续。

3.3 内分泌治疗

激素受体阳性患者，除了腋窝淋巴结阴性，且肿瘤小于 0.5cm。或肿瘤小于 1.0cm，但具有较好预后因素者外，均应给予内分泌治疗。老年乳腺癌患者多为激素受体阳性，是内分泌治疗的适宜人群。

关于绝经后激素受体阳性患者的内分泌治疗的用药，目前三大肿瘤治疗指南（NCCN 指南、ASCO 指南、St Gallen 共识）意见已经统一，即所有绝经后激素受体阳性、适宜内分泌治疗的乳腺癌患者，无论年龄，均应考虑使用芳香化酶抑制剂（AI），因为 AI 可优于 TAM 产生更高的 DFS 率。至于是选择 AI 初始治疗或 TAM 治疗后序贯 AI 治疗，或三种 AI（阿那曲唑、来曲唑和依西美坦）中哪种疗效和安全性更好，尚无定论。推荐 AI 治疗时间不超过 5 年。TAM 与 AI 有不同的不良反应谱。与 TAM 相比，AI 治疗者骨密度丢失、骨折发生率增高，高血脂、高血压、严重心脏疾病，而 TAM 治疗者的子宫颈癌及良性子宫内膜病发生风险较高，血栓栓塞、潮红事件发生率略高。具体治疗方案，可依据两者特定不良反应谱及患者意愿综合考虑。

3.4 辅助化疗

对激素受体阴性、有淋巴结转移或有一些不良的预后因素的老年患者，需要考虑化疗。目前各种指南对于年龄大于 70 岁的患者均没有给出zui终的化疗推荐。因为针对老年人化疗的临床试验，有学者采用多个临床试验的荟萃分析，对老年乳腺癌化疗的疗效及不良反应进行了评估，提供了一些有用信息。

3.4.1 老年乳腺癌患者化疗的疗效

早期乳腺癌试验者共同组（EBCTCG）发表文献指出老年人同样可以从化疗中获益。Muss 等对四个大型临床试验的结果做 Meta 分析，通过腋窝淋巴结阳性患者的长期随访，发现无论患者年龄大小，化疗都可以提高患者 DFS 和 OS。Giordano 等对 SEER 数据库中注册的 65 岁以上非转移性乳腺癌进行汇总分析，结果发现：ER 阴性、腋窝淋巴结阳性是化疗主要受益人群（HR=0.72；95% CI0.54～0.96），其他类型肿瘤化疗的效果不显著。Elkin 等对 SEER 数据库中 65 岁以上 ER 阴性患者做回顾性研究，结果表明：化疗使各种原因所造成的死亡率降低了 15% 左右。由此可见，65 岁以上适合化疗的患者可从化疗中受益，且激素受体阴性患者足化疗的主要受益人群。

3.4.2 老年乳腺癌患者化疗的方案

老年乳腺癌患者化疗的*方案尚无定论。因为葸环类药物带来的心脏毒性，所以老年人更倾向使用非蒽环类方案。CMF 是老年人常用化疗方案，然而有试验证明 CMF 方案与单用 TAM 相比并没有显著优势。同时多个试验结果表明，含蒽环类的化疗方案更为有效，蒽环联合内分泌治疗，效果优于单用 TAM。

Muss 等建议对于寿命还有 10 年以上及虽用内分泌治疗还有高复发风险的老年患者，可以使用含紫杉醇类药物但不含蒽环的方案，如 TC（多西紫杉醇 + 环磷酰胺）方案。另外剂量密集型化疗及单药序贯化疗也值得考虑。

3.4.3 老年乳腺癌患者化疗的毒性反应

Muss 等在一回顾性分析中，指出 65 岁以上患者死于治疗的比例有所增加，50 岁以下治疗相关的死亡率仅0.2%，65 岁以上升高到 1.5% 左右。Pinder 等对老年患者使用含蒽环类药物的心脏毒性作了分析，指出 66～70 岁老年患者使用葸环类药物造成充血性心脏衰竭发生率增加（HR=1.26.95%CI1.12～1.42），但 70～80 岁患者不同化疗方案对充血性心脏衰竭的发生率影响不大。Muss 等另一篇回顾性分析，指出老年患者化疗后主要是血液系统的毒性有所增加（P＜0.001），非血液系统毒性与年轻人没有显著差异。以上均说明老年患者化疗时毒性确实有所增加，给予化疗时需要谨慎并密切观察。

以上的临床资料可以为老年患者的治疗提供参考，然而需要注意，这些临床试验中人组的老年患者比例很小且经过严格筛选，足相对“健康”的老年人，因此还不能代表整体老年人群下结论。具体治疗时仍要遵循个体化原则，具体情况具体分析。

3.5 靶向治疗

3.5.1 曲妥珠单抗

过表达 Her-2 老年患者要考虑化疗联合曲妥珠单抗治疗，现在认为这会使大多数老年患者受益，除了那些肿瘤很小、激素受体阳性、腋窝淋巴结阴性及预期寿命可能小于 5 年者。曲妥珠单抗随年龄增加，药物心脏毒性也更加明显。Muss 等指出老年患者使用曲妥珠单抗时要注意控制高血压、糖尿病等疾病，尽量避免同时使用含有蒽环类的治疗方案。

3.5.2 其他靶向药物

因多数靶向治疗药物现仍处于临床试验阶段，而 70 岁以上的患者多被排除在试验之外，所以现在老年患者使用其他靶向药物的临床数据几乎为零。但靶向药物的毒副作用相对较小，且强调个体化治疗，可以推断今后在老年乳腺癌治疗中一定大有发展前景。

总之，在社会人口老龄化日趋明显的今天，加大针对老年乳腺癌临床试验的投入力度，尽快制定出适合老年乳腺癌治疗的指南十分必要。